杏彩体育app有关洁净室及HVAC系统验证知多少？

　　为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

　　（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

　　（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

　　（三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；

　　（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

　　2、GMP 第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

　　洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

　　口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

　　3、GMP-无菌药品附录第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

　　A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。注：A级单向流应测试风速（对单向流品质做细致确认时，还应做风速不均匀度，应不大于0.25）、气流流型（气流组织）。

　　（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。

　　（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。

　　（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

　　1、每个采样点的采样量不得少于1立方米，这里的1立方米是指单次。有人会认为如果这个采样点采样2次，每次采样500L即可，2次加起来1000L，这个想法是错误的，参照GB/T25915.1-2010 （ISO14644-1:1999）。

　　按照上式，以此计算得出ABCD级的单次最少采样量应为1000L、690L、6.9L、0.69L，由于还需满足每个采样点的采样量不少于2L，因此修正为1000L、690L、6.9L、2L。如果我们以后使用流量为100L/min的尘埃粒子计数器，结合每次采样时间不少于1min，则单次采样时间设为10min、7min、1min、1min即可。

　　由于A、B级单次采样量较大，C、D级单次采样量较小，因此A、B级使用100L/min流量的尘埃粒子计数器，C、D级使用28.3L/min流量的尘埃粒子计数器即可（单次采样时间也是1min、1min）。

　　3.1.1参照GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999），采样点数采用公式计算，A为洁净室或洁净区的面积，单位为平方米（m2），NL为最少采样点数量（修约为整数）

　　3.1.2参照GBT16292-2010：医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法，最少采样点数目可采用3.1.1的面积法，也可参照表格查阅。对于任何小洁净室（区）或局部空气净化区域，采样点的数目不得少于2个。

　　3.1.3参照ISO14644-1：2015，采样点数有了较大的改变，如下图。总体上来说，采样点数相较之前增加了。

　　根据左边的面积，对应右边的采样点数。当面积处于两个面积之间时，采用大的面积对应的采样点数。如果超过1000m2,则按照公式计算，A代表某洁净室的实际面积。

　　3.2.1GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999）中提到，当仅仅需要一个采样点时，则该点最少进行三次采样。没有针对最小采样点等的要求。

　　3.2.2GB/T16292-2010中提到，对任何小洁净室（区）或局部空气净化区域，采样点的数目不得少于2个，总采样次数不得少于5次。每个采样点的采样次数可以多于1次，且不同采样点的采样次数可以不同。

　　3.2.3总结：上述两个论点本身是矛盾的，我们一般采用GB/T16292-2010的方法，至少2个点，总采样次数不少于5次。如果按照ISO14644-1:2015来讲，2m2及以内采样点为1个，当然面积不大于2m2时，我们也可以测试2个点，毕竟1个只是最少采样点数目。

　　（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。

　　（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。

　　（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。

　　（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。注:采样管长度在GBT16292-2010中是：除另有规定外，长度不得大于1.5m。在药品GMP指南-无菌药品P305规定为1m以内。

　　（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0m的悬浮粒子时，应当进行调查。

　　（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。

　　（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。

　　（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

　　注：1、日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。除了做级别确认、空气净化系统确认时，平时日常监控时（不管是静态还是动态），采样量可以不符合上面的公式或表格要求。

　　2、应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，温湿度指标可以不依据18-26℃、45-65%的要求来制定，而是着重强调了产品及操作性质。

　　3、在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。所以灌装组件组装时、隧道烘箱出瓶、灌装、加胶塞、冻干机进箱、湿热灭菌柜出箱等位置都属于关键操作，风险较大，一般会加装实时监测装置。

　　应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。注：成品批记录内应附上动态环境监测的数据在里面，作为产品放行的依据。

　　对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。

　　应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

　　1.1限度确定可以根据历史数据，结合不同洁净区的标准制订。如采用数理统计（正态分布法）的方法，一般可以将平均值加上2倍的标准差作为警戒限，加上3倍的标准差作为纠偏限度。

　　1.2其他模型基于负二项分布，泊松，韦伯或基于其他指数分布模型也是可以的。对于不同的数据选择不同的模型来确定其限度值。典型的是在环境控制区域，污染并不属于正态分布。环境监测数据可进行评估，以确定合适的方法来设定限度值。

　　1.3对新厂房而言，可根据以前的类似设施或工艺制定这些限度，并且要进行一段时间的环境监测，根据检测数据来评价事先确定的警戒线度是否合适，并做出相应调整。

　　1.4纠偏限度不得高于相应洁净级别下的参照性限度标准（GMP、国标等规定的环境控制标准）。-就是不能超过法规标准啦。

　　2.1行动值和规定应符合本国GMP的规定。关于警戒限的选择没有固定的做法，各企业可以根据本企业的具体情况及历史数据自己制定。对已一个新的系统或系统的历史数据不全的情况下，警告值一般设定为行动值的50%。例如纯化水的行动值为100cfu/ml，对于新系统警告值因为50cfu/ml。

　　2.2当根据开始数据（至少一年的数据）设定警告值时，这里推荐一个已经被成功应用于制药企业的常用方法：阈值法。

　　2.2.4警告值必须最低为行动值的10%，最高为行动值的50%。即：如果计算出的警告值低于行动值的10%，则取行动值的10%为警告值；如果计算出的警告值高于行动值的50%，则取行动值的50%为警告值。（当然，如果计算出的警告值高于行动值的50%，说明系统有可能存在风险，需要进行调查纠正。）

　　3、总结：当为新系统时，可以参照已有类似的系统制定标准，或者制定警戒限为行动线%。当为旧系统且有足够数据时，如果符合正态分布法，则可以选择平均值2倍和3倍的标准偏差作为警戒限和纠偏限，如中间产品质量标准等，如果不符合正态分布，如洁净室污染等，可以采用阈值法。

　　（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。注：应特点注意A级和A级送风环境的区别，A级应同时满足静态和动态要求，A级送风环境只需满足A级区的静态要求即可。

　　国际标准化组织（ISO）下属的技术委员会TC 209，在编号ISO14644-1的技术标准中，对洁净室受控环境的悬浮粒子浓度作了规定。

　　可见，各国/组织对药品生产受控环境的空气悬浮粒子指标，均以ISO的分级标准为准。各国的GMP仅对0.5m和5.0m两种粒子浓度有规定。EMEA和WHO的GMP采用ABCD分。